A medida que el experto profesor en temas religiosos de la Universidad de Harvard, Robert Langdom (Tom Hanks) comienza a descubrir evidencias del resurgimiento de una secreta y antigua hermandad conocida como los Illuminati –la organización clandestina más poderosa de la Historia–, comienza a comprender también que deberá enfrentarse a la mortífera amenaza que suponen para su enemigo más ferviente: la Iglesia Católica.

Es por eso que al saber que los Illuminati han colocado una bomba en el Vaticano, Langdom decide viajar a Roma, donde se aliará con Vittoria Vetra, una bella y enigmática científica italiana. Embarcados en una interminable y arriesgada búsqueda a través de criptas selladas, peligrosas catacumbas y catedrales desiertas, llegando incluso al corazón de la cámara acorazada más secreta de la Tierra, Langdom y Vetra seguirán el rastro de símbolos con más de 400 años de antigüedad, los cuales marcan la única esperanza del Vaticano para su supervivencia.