Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, de la que Leonard se enamora desde el primer momento. La dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno da lugar a situaciones cómicas.
Ambos son brillantes en su trabajo, pero tanto ellos como sus amigos Howard Wolowitz, un pseudo-galán sacado de una película psicodélica de los sesenta, y Rajesh Koothrappali (de nacionalidad india) son representados como unos completos geeks, muy alejados de las inquietudes de la gente común.
Rajesh tiene la incapacidad de poder hablar con mujeres, aunque esta discapacidad es inhibida por efectos externos como alcohol o estudios clínicos. Rajesh odia la comida india y se siente un poco discriminado por los demás.
Sheldon pasó del quinto año de primaria a la universidad. Ahora tiene dos doctorados y un máster. Sabe que su inteligencia es superior a la mayoría de la gente y lo saca a relucir en algunas situaciones. Aunque no lo necesita, como cuando se niega a ir a dar una conferencia él dice: “No necesito la aprobación de mentes inferiores”. Sheldon tiene síndrome de Asperger, lo que influye en la mayoría de contestaciones, y de ahí que no sepa reconocer el sarcasmo.
La serie contiene una gran cantidad de gags y referencias a principios y teorías físicas auténticas, aunque son simplificados al máximo para poder ser entendidos rápidamente por la audiencia que no posea estudios en física, matemáticas o ingeniería.